# imposed_AcCoA.ode # # This XPPAUT code was used to make Fig. 7 in Bertram, Budu-Grajdeanu, # Jafri, "Using Phase Relations to Identify Potential Mechanisms for # Metabolic Oscillations in Isolated Beta-Cell Mitochondria", # Islets, vol. 1, pp. 87-94, 2009. # In this code there a sinusoidal oscillation is imposed onto AcCoA, # which enters the TCA cycle and causes oscillations in TCA intermediates. #### Note: All TCA fluxes converted to mM/ms. Concentrations are # in mM. # Parameter vlaues for various behaviors: # # To put a delay at, for example, IDH, set IDHdelay=1 # " {CSdelay=1,IDHdelay=0,CS2delay=0,AcCoA=0.0015,Knadhm=0.5} CIT-CS " {CSdelay=0,IDHdelay=1,CS2delay=0,AcCoA=0.002,Knadhm=3} NADH-IDH " {CSdelay=0,IDHdelay=0,CS2delay=1,AcCoA=0.002,Knadhm=0.5} NADH-CS ################################################ # Initial conditions (steady-state values) (units: mM, s, V, C, mol) ################################################ ISOC(0)=0.41 aKG(0)=2.596e-4 SCoA(0)=0.362 Suc(0)=1.06e-3 FUM(0)=2.82e-2 MAL(0)=1.316e-2 OAA(0)=1.623e-2 ASP(0)=3e-3 ################################################ # Parameters (global) ################################################ par CSdelay=0, IDHdelay=0, CS2delay=0 # par KGDHdelay=0 # par AcCoA=10e-3 this is saturating, changed by RB par AcCoAamp=0.0015, oscper=1 # CKint is the total concentration of TCA intermediates. par CKint=1 CIT=CKint-ISOC-aKG-SCoA-Suc-FUM-MAL-OAA aux cit=CIT ################################################ # Oscillatory AcCoA ################################################ AcCoA = 0.002 + AcCoAamp*sin(2*pi*t/(oscper*60000)) aux AcCoA=AcCoA ################################################ # Fluxes (converted to mM/ms by RB) ################################################ # TCA cycle ################################################ # (VCS -- citrate synthase) # VCS(OAA,AcCoA) ################################################ # Modify the expression of V_CS to get oscillations in the TCA cycle (CIT) with a constant input (AcCoA) ----> new kcatCS # The new KcatCS is 0.05 times the old value. # tau is the delay time. ################################################ # par kcatCS=0.0032 no feedback # par kcatCS=0.00016 negative feedback par tau=45000 par kcatCS=0.00016 par ETCS=0.4 par KMAcCoA=1.26e-2 par KMOAA=6.4e-4 par Knadhm=0.5 CITdelay=CKint-delay(ISOC,tau)-delay(aKG,tau)-delay(SCoA,tau)-delay(Suc,tau)-delay(FUM,tau)-delay(MAL,tau)-delay(OAA,tau) NADHMdelay=delay(NADHM,tau) # VCS1=kcatCS*ETCS original, no CIT feedback part1=CSdelay*(kcatCS/CITdelay)*ETCS + (1-CSdelay)*(kcatCS/CIT)*ETCS VCS1=CS2delay*part1/(1+NADHMdelay/Knadhm) + (1-CS2delay)*part1/(1+NADHM/Knadhm) VCS2=KMAcCoA/AcCoA VCS3=KMOAA/OAA VCS=VCS1/(1.0+VCS2+VCS3+VCS2*VCS3) aux vcs=VCS # aux CITdelay=CITdelay ##################################### # (VACO -- aconitase) # VACO(ISOC,aKG,SCoA,Suc,FUM,MAL,OAA) par KfACO=0.0125 par KEACO=2.22 VACO=KfACO*(CIT-ISOC/KEACO) aux vaco=VACO ##################################### # (VIDH -- isocitrate dehydrogenase) # VIDH(ISOC,Hp,Cam,ADPm,NAD) par KcatIDH=0.0163 par ETIDH=0.109 par Hp=2.5e-5 par kh1=8.1e-5 par kh2=5.98e-5 par KMISO=1.52 par KaADP=6.2e-2 par KaCa=0.00141 # par KMNAD=0.923 changed by RB par KMNAD=5 par KiNADH=0.19 par ni=2 VIDH1=KcatIDH*ETIDH VIDH2=1.0+Hp/kh1+kh2/Hp VIDH3=(KMISO/ISOC)^ni/((1.0+ADPm/KaADP)*(1.0+Cam/KaCa)) VIDH4=IDHdelay*(KMNAD/NADm)*(1.0+delay(NADHm,tau)/KiNADH) + (1-IDHdelay)*(KMNAD/NADm)*(1.0+NADHm/KiNADH) VIDH=VIDH1/(VIDH2+VIDH3+VIDH4+VIDH3*VIDH4) aux vidh=VIDH # aux NADHdelay=delay(NADHm,tau) ##################################### # (VKGDH -- alpha-ketoglutarate dehydrogenase) # VKGDH(aKG,Mgm,Cam,NAD) par KcatKGDH=0.0015 par ETKGDH=0.5 # par KMaKG=1.94 changed by RB par KMaKG=1.2 # par KMNAD_aKG=38.7 changed by RB par KMNAD_aKG=80 par naKG=1.2 par KDMg=0.0308 par KDCa=1.27e-3 par Mgm=0.4 # par Knadhm2=0.5 VKGDH1=KcatKGDH*ETKGDH VKGDH2=(KMaKG/aKG)^naKG VKGDH3=KMNAD_aKG/NADm VKGDH4=(1.0+Mgm/KDMg)*(1.0+Cam/KDCa) VKGDH=VKGDH1/(1.0+VKGDH2/VKGDH4+VKGDH3/VKGDH4) # KHDHpart1=VKGDH1/(1.0+VKGDH2/VKGDH4+VKGDH3/VKGDH4) # VKGDH=KGDHdelay*KHDHpart1/(1+NADHMdelay/Knadhm2) + (1-KGDHdelay)*part1/(1+NADHM/Knadhm2) # aux vkgdh=VKGDH ##################################### # (VSL -- succinyl-CoA synthetase) # VSL(SCoA,ADPm,Suc) par KfSL=0.000127 par KESL=3.115 par CoA=0.02 VSL=KfSL*(SCoA*ADPm-Suc*ATPm*CoA/KESL) # aux vsl=VSL ##################################### # (VSDH -- succinate dehydrogenase) # VSDH(Suc,FUM,OAA) par KcatSDH=0.001 par ETSDH=0.5 par KMSuc=3.0e-2 # par KiOAA_SDH=0.15 made smaller by RB so that SUC would not be 0 par KiOAA_SDH=0.05 par KiFUM=1.3 VSDH=KcatSDH*ETSDH/(1.0+(KMSuc/Suc)*(1.0+OAA/KiOAA_SDH)*(1.0+FUM/KiFUM)) # aux vsdh=VSDH ##################################### # (VFH -- fumerase) # VFH(FUM,MAL) par KFH=0.00083 par KEFH=1 VFH=KFH*(FUM-MAL/KEFH) # aux vfh=VFH ##################################### # (VMDH -- malate dehydrogenase) # VMDH(NADH,MAL,OAA) par kh11=1.13e-5 par kh22=26.7 par kh33=6.68e-9 par kh44=5.62e-6 par koffset=3.99e-2 # par kcatMDH=27.75 changed by RB par kcatMDH=0.06 par ETMDH=0.154 par KMMAL=1.493 # par KiOAA_MDH=3.1e-3 Made larger so that OAA is not near 0 at SS par KiOAA_MDH=0.31 par KMNAD_MDH=0.2244 fha=koffset+1.0/(1.0+Hp/kh11+(Hp^2)/(kh11*kh22)) fhi=(1.0/(1.0+kh33/Hp+(kh33*kh44)/Hp^2))^2 VMDH1=kcatMDH*ETMDH*fha*fhi VMDH2=(KMMAL/MAL)*(1.0+OAA/KiOAA_MDH) VMDH3=KMNAD_MDH/NADm VMDH=VMDH1/(1.0+VMDH2+VMDH3+VMDH2*VMDH3) # aux vmdh=VMDH ##################################### # (VAAT -- aspartate amino transferase) # VAAT(OAA,GLU,aKG,ASP) # par KfAAT=0.000644 ASP/GLU shuttle turned off by RB par KfAAT=0 par KEAAT=6.6 par GLU=10 VAAT=KfAAT*(OAA*GLU-aKG*ASP/KEAAT) # aux vaat=VAAT ################################################ # (VCASP) # VCASP(ASP) # par KCASP=0.00001 ASP/GLU shuttle turned off by RB par KCASP=0.0 VCASP=KCASP*ASP # aux vcasp=VCASP ################################################ # Differential equations ################################################ ISOC'=VACO-VIDH aKG'=VIDH-VKGDH+VAAT SCoA'=VKGDH-VSL Suc'=VSL-VSDH FUM'=VSDH-VFH MAL'=VFH-VMDH OAA'=VMDH-VCS-VAAT ASP'=VAAT-VCASP ################################################ ################################################ # Oxidative phosphorylation model (JTB 2006) # Mito variables - mM adpm(0)=7.4 nadhm(0)=0.6 # Mito calcium - uM cam(0)=0.1 # Mito inner membrane potential - mV psim(0)=93 # Cytosolic ADP concentration - uM adp(0)=1850 # Output of TCA cycle, and input to oxidative phosphorylation, is JDH, # the production of NADH through dehydrogenases. The production terms # are multiplied by 1000 to convert from mM/ms to muM/ms. JDH=1000*(VIDH+VKGDH+VMDH) # Clamped cytosolic Ca concentration num c=0.1 ###### Mitochondrial Ca2+ handling ####### # delta transforms (mito volume) -> (cyto volume) # gamma transforms from uM to mM num fmito=0.01 # delta=3.9/53.2 par delta=0.07 num gamma=0.001 ### Uniporter [uM/ms] par p21=0.01,p22=1.1 Juni=(p21*psim-p22)*c^2 # aux juni=Juni ### Na/Ca exchanger [uM/ms] par p23=0.001,p24=0.016 JNaCa=p23*(cam/c)*exp(p24*Psim) # aux jnaca=JNaCa # [uM/ms] , mito -> cyto Jmito=JNaCa-Juni # Mitochondrial adenine and pyridine nucleotide conservation. All in [mM]. par Amtot=15, NADmtot=10 NADm=NADmtot-NADHm ATPm=Amtot-ADPm RATm=ATPm/ADPm aux NADm=NADm # Mitochondrial Inner membrane capacitance num Cmito=1.8 #H+ leakage through mitochondrial inner membrane (uM/ms) par p17=0.002,p18=-0.03 JHleak=p17*Psim+p18 # aux jhleak=JHleak # Respiration (uM/ms) par p4=0.6 par p5=0.1,p6=177,p7=5 MM1=p4*NADHm/(p5+NADHm) JO=MM1/(1+exp((Psim-p6)/p7)) aux jo=JO # Proton pumping due to respiration (uM/ms) par p8=7,p9=0.1,p10=177,p11=5 MM2=p8*NADHm/(p9+NADHm) JHres=MM2/(1+exp((Psim-p10)/p11)) # aux jhres=JHres #proton flux due to ATPase (uM/ms) par p12=120 par p13=10,p14=190,p15=8.5 b13=(p12*p13)/(p13+ATPm) JHatp=b13/(1.0+exp((p14-Psim)/p15)) # aux jhatp=JHatp # Phosphorylation (uM/ms) par p16=35 b2=(p16*p13)/(p13+ATPm) JF1F0=b2/(1.0+exp((p14-Psim)/p15)) # aux jf1f0=JF1F0 # ADP/ATP translocator (uM/ms) par p19=0.35, p20=2 FRT=96480/(310.16*8315) Jant=p19*(RATm/(RATm+p20))/exp(-0.5*FRT*Psim) # aux JANT=Jant aux ATPm=ATPm # aux RATm=RATm # Cytosolic nucleotide concentrations # num khyd=0.00005, Jhydbas=0.00005 num amp=500,atot=2500 atp = atot-adp Jhyd=(khyd*c+Jhydbas)*ATP # ---------------------------------------------------- ###### Differential equations ###### ### Mitochondria adpm'= gamma*(JANT-JF1F0-VSL) cam' = -fmito*Jmito nadhm'= gamma*(JDH-JO) # Mitochondrial membrane potential [mV] (cyto-mito) Psim'=(JHres-JHatp-JANT-JHleak-JNaCa-2*Juni)/Cmito # Cytosolic ADP concentration adp' = -delta*JANT + Jhyd ################################################ # XPP Settings ################################################ @ meth=cvode, toler=1.0e-9, atoler=1.0e-9, total=300000, dt=20 @ Delay=200000, maxstor=5000000,bounds=10000000000, xp=tmin, yp=cit @ xlo=0, xhi=5, ylo=0, yhigh=0.2, bell=off, nmax=40 @ BUT=QUIT:fq aux tsec=t/1000 aux tmin=t/60000 # aux NADH_prod=Vidh+Vkgdh+Vmdh done